【X-MOL】中环二硫的张力差带来多硫多样性

发布日期:2020-08-21发布者:曹美萍浏览次数:148

硫,具有独特的数量态维度变化。硫原子个数的精准控制(二硫、三硫、四硫)会给生命系统带来不同的还原电势氛围,会为生命信号传导带来可控缓释的硫化氢,会令靶向药物释放实现定向可逆断裂,会使有机光电材料产生优越的折射率,还会让锂硫电池产生独特的储能特质。因此,S-S单元在生命科学、药物化学、能源化学、材料科学等领域都扮演着重要的角色(图1)。

图1. 多硫化合物的重要作用。图片来源:Nat. Commun.

拉斯维加斯357官网姜雪峰课题组一直致力于硫化学科学问题的解决,发展了系列的新型多硫试剂:2015年报道了以两种廉价易得的无臭“含硫无机盐”亚磺酸钠盐(RSO2Na)和硫代硫酸钠盐(RS2O3Na)为原料,通过价态归中策略方便的获得了非对称过硫(Chem. Commun., 2015, 51, 4208);2016年,又设计了直接一步引入两个硫的亲核过硫试剂(RSSAc),突破了“弱键保持,强键断裂”的矛盾,生命兼容条件后修饰安装过硫结构(Angew. Chem. Int. Ed., 2016 55‚ 14121,);2018年,再次反转电性,由亲核过硫试剂获得亲电过硫试剂(RSSOMe),不用金属催化的方式就可与各种亲核试剂实现过硫化安装(Nat. Commun., 2018, 9, 2191,);2020年,为了满足S-S键在现代药物设计中“位阻影响降解,手性关乎识别”的需求,实现了不对称过硫化反应(Chem. Sci., 2020, 11, 3903,),为抗体药物偶联物(ADCs)、小分子药物偶联物(SMDCs)、多肽药物偶联物(PDCs)的连接提供独特性能的链接方式。


尽管如此,如何在二硫单元两侧自由而便捷地安装所期望的模块,以获得多样性功能的多硫化合物依然是一个难题。近日,该课题组再次以“面具效应(mask effect)”为策略,通过对刚性联苯中环嵌入二硫单元获得稳定双边二硫试剂,基于中环张力的开闭环能量差,实现二硫两侧模块化和可控化安装(图2a)。通过分子力学方法(MM2)的计算进一步预测:刚性联苯中环二硫结构分子,两个S-O键在开闭环结构下能量差可达9.53 kcal mol-1(八元环)和5.22 kcal mol-1(十元环),可有效地选择性区分两个硫氧键,实现了模块化和可控化安装(图2b)。

图2. 环状二硫试剂的设计与构建。图片来源:Nat. Commun.

作者以这种设计理念合成了一系列无臭稳定、不怕水氧的环状二硫试剂(图3a)。以芳胺为亲核试剂,他们对几种不同的环状二硫试剂进行了考察(图3b)。实验结果与计算结果相吻合:直链二硫试剂(1a1b),由于二硫两侧硫杂键的能量差小,选择性就差;1c由于六元环的稳定性,导致活性低,不发生反应;八元环1d1e在胺的选择性偶联上并不能获得良好的效果;十元环试剂1f是最合适的二硫中环体系,可以99%的收率获得单一选择性偶联产物。

图3. 环状二硫试剂筛选。图片来源:Nat. Commun.

以十元环1f为最优试剂,以金属铜为催化剂,无碱参与的条件下就能以84%的收率完成对苯硼酸的偶联;以八元环试剂1d为最优试剂,可以76%的收率完成对硫醇的连接,并进一步得到系列的非对称四硫化合物。作者在硫硫键两侧用氮亲核试剂、硫亲核试剂以及碳亲核试剂与环状二硫试剂有序地连接,高兼容性地得到了六种不同类型的多硫化合物:NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS(图4)。此外,这一双边二硫试剂还可应用于环肽的构建。以直链三肽为底物,可以实现二硫链接的15元环肽;以直链四肽为底物,可以实现二硫链接的18元环肽。值得一提的是,该策略实现的底物范围很广:第一模块有磺胺类药物、氨基酸、多肽、雌酚酮、青霉胺,第二模块有氨基酸、多肽、西那卡塞药物、磺胺类药物、维生素E、甚至巯基糖苷(图4)。


图4. 药物及生命分子的二硫链接。图片来源:Nat. Commun.

随后,作者对设计的新型中环二硫试剂与现有二硫结构进行了对比。在非对称四硫的合成中,二氯二硫的效率(<8%)与选择性(2.5:1)都非常低,而八元环二硫试剂1d能良好的收率(70%)和优秀的选择性(15:1)得到非对称四硫化合物;在二氮杂二硫化合物的合成中,以Harpp教授发展的试剂1b为二硫源仅能得到30%的单取代产物,而新型环状二硫试剂1f的收率(99%)与选择性(无自偶联)都十分优秀。

图5. 优势二硫结构对比。图片来源:Nat. Commun.

该工作近期发表于《自然•通讯》(Nature Communications)上。


来源:X-MOL


返回原图
/