【X-MOL】拉斯维加斯357官网高栓虎课题组:Cephanolide A的首次不对称全合成

发布日期:2020-08-19发布者:曹美萍浏览次数:203

多环二萜作为一个结构多样的天然产物大家族,为药物研发和先导化合物的发现提供了丰富的来源。三尖杉属二萜(图1,1−10)因其独特的结构和潜在的生理活性而受到化学家与生物学家的广泛关注。Cephanolides A−C(8−10)是由岳建民课题组从粗榧(Cephalotaxus sinensis)中分离出的含有芳香苯环(A环)的C18降二萜(J. Nat. Prod., 2017, 80, 3159–3166),并提出了这一家族天然产物可能的生源合成路径:由GGPP经过多烯环化产生C20的cephalotane骨架(三尖杉属C20二萜,1−3);C19降二萜(4−7)是C20二萜经过脱羧及A环芳构化而来;C18降二萜(8−10)则是由C19降二萜进一步缩环/降解/芳构化等步骤产生。

Cephanolide A是C18降二萜典型代表,含有复杂的六环结构,A−B−C三环为氢化芴醇结构,C环含有六个连续手性中心(C-5为全碳季碳中心),骨架中包含四氢呋喃E环和桥连内酯F环。基于此结构分析,合成工作集中解决以下挑战性问题:连续手性中心的立体选择性构建问题和笼状骨架结构的构建问题。

图1. 三尖杉属二萜的分类

拉斯维加斯357官网高栓虎课题组一直致力于复杂天然产物的合成研究,发展原创的合成方法和策略,解决复杂化合物中化学键的立体选择性构建问题。在含有芴酮和芴骨架的天然产物的合成研究中,该课题组发展了光促进的激发态Nazarov反应,基于此实现了石蒜科类生物碱Gracilamine (Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9539–9543)、及重排贝壳杉二萜Farnesin 的全合成工作(Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 7444-7449)。近日,该研究团队完成了cephanolide A的首次不对称全合成。核心策略包括:(1)通过底物手性控制和远程官能团诱导实现连续手性中心的选择性构建(C环);(2)阳离子介导的串联环化反应实现骨架结构的高效构建:Prins环化(B环),跨环醚化(E环)和Friedel−Crafts环化(D环)。

图2. Cephanolide A的逆合成分析

图3. C环连续手性中心的构建

针对含有六个连续手性中心C环的选择性构建问题,作者发展了两代合成路线(图3)。从前手性化合物18出发,通过选择性Michael加成,脱羧烯丙基化、Lewis酸介导的aldol等反应得到含有四个连续手性中心的化合物24。并与A环片段发生Suzuki−Miyaura偶联反应得到化合物27

针对多取代B环的构建,作者尝试了关键的分子内氢酰化反应尝试(表1)。通过大量的控制实验和背景反应研究,发现底物可以通过更为温和的分子内Prins环化反应实现关环。

表1. B环的关环尝试

图4. Cephanolide A的全合成

Prins环化反应具有普适性,适应于多官能团化合物27,并经过的Prins环化+氧化反应一锅转化得到化合物32(图4)。利用关键的远程羟基导向,对四取代双键进行立体选择性还原,从而实现了C环中6个连续手性中心的构建。针对D−E−F环的构建。通过氧化态调整,实现桥连内酯环(F环)的构建。离子介导的跨环醚化串联Friedel−Crafts环化,一步构筑了D−E环。

作者采用汇聚式合成策略,从手性前体化合物出发,以15步完成了cephanolide A的全合成。其中立体选择性的化学键形成和阳离子介导的环化反应在合成中发挥了关键作用。这一合成策略可以百毫克级制备cephanolide A,为未来该类家族天然产物及其衍生物的合成奠定了重要的基础。

论文第一作者为拉斯维加斯357官网2017级博士生张洪远高栓虎教授为通讯作者,该研究得到了国家自然科学基金(21971068,21772044)、上海市学术带头人计划(18XD1401500)、上海市科委计划(18JC1411303)等项目的资助。


来源X-MOL

编辑曹美萍

编审鲜跃仲




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